阿尔茨海默病研究的最新小鼠模型

阿尔茨海默病是老年人群中最突出的痴呆症类型。据估计，未来30年间会有大约3千万人患上这种疾病，这将带来巨大的财政和社会负担。因此，我们需要建立成功的治疗策略。为实现这一目标，可以用于对发病机理研究的合适模型以及相关的知识都是必不可少的。

目前仅少数患者的阿尔茨海默病的起因是明确的，即遗传。全部患病人群中约有1-3%在三种已知的与阿尔茨海默病密切相关的基因中携带变异。

其中一个基因编码了一个定位于细胞表面的在神经元细胞的信息交流中起到重要作用的蛋白， 被称为淀粉样前体蛋白（APP）。多种酶将该蛋白质切分成遗传有不同功能的较小片段。这种被裂解的产物——β-淀粉样肽可以最终在患者大脑中形成沉积（斑块），疑似就是偶发的非遗传性突变的患者患上阿尔茨海默病的罪魁祸首。

细胞表面APP的裂解：有多种酶可以使APP裂解。导致阿尔茨海默病的重要途径包括由α-分泌酶ADAM10和β-分泌酶BACE-1所引起的裂解。后者产生神经毒性的β-淀粉样肽，这种物质在疾病的发病机制中起着关键作用，并最终导致神经元的死亡。与之相反，由α-分泌酶引起的裂解会产生一种可溶性蛋白质片段（其被称为APP-α），该物质具有保护神经元并为其提供营养的性能。

几乎所有用于研究阿尔茨海默病的动物模型都建立在该疾病的遗传变异的基础之上。将人类疾病的罕见遗传变异中三个已发现的变异基因引入老鼠的基因组中成为这些研究模型的建立基础。因为偶发性阿尔茨海默痴呆症患者并不携带有这些变异， 所以这些建立在基因变异的先决条件之上的模型并不适合于大多数患病人群的情况。

直接向小鼠的大脑中注射β-淀粉样肽是模拟病理性肽毒性作用的另一种替代性的研究方法。这种使用纯肽注射的方法能够在模拟患者临床特征的受试动物身上引起分子层面以及行为层面上的改变， 例如：学习和记忆，这类在阿尔茨海默症患者身上受到严重限制的能力，在注射了β-淀粉样肽的小鼠身上也会被削弱。

然而，直接对大脑进行注射需要特殊的设备和经验丰富的研究人员。所以我们研究创建了一种新型的模型用于研究β-淀粉样肽诱导的病理性改变。该模型可用于阿尔茨海默病典型病症的研究，并且易于操作。

这是一种通过由鼻至脑的途径直接向大脑施用物质的方法。经鼻给药通过三种主要的递送路径将物质送入大脑：嗅觉器官，吻侧迁移流和三叉神经， 由此达到了一种覆盖从嗅球到后脑的几乎所有大脑区域的快速递送方式。特别是在啮齿类动物身上，构成鼻腔的巨大表面积不仅使得它们能够凭借嗅觉确定方向，还易于经鼻投送药物和其他物质。

β-淀粉样肽的经鼻应用：用移液器吸头将肽经由鼻腔进行施用。如图示，经由嗅觉上皮（绿色部分），肽迅速进入大脑，并通过一种尚不明确的机制对行为产生影响。

我们把一种含有β-淀粉样肽的溶液用移液器吸头流入野生型小鼠的鼻孔，然后检查该肽的分布以及对学习和记忆的影响。 我们发现在投送β-淀粉样肽的仅一个小时后整个大脑中都可检测到相应的肽信号。不仅在紧邻鼻子的大脑区域有高浓度的β-淀粉样肽，位于远离鼻孔处的小脑也显示出现β-淀粉样肽。

不仅如此，经β-淀粉样肽处理的小鼠也表现出学习和记忆能力受损。我们首先对小鼠进行一轮特殊的训练，使其将一个音调或某种环境与微弱的脚部电击相联系形成反应。第二天测试时，当这种音调或环境再次出现，小鼠就会通过一种被我们称为“冻结”的固定行为反映出它们对这种不愉快场景的记忆能力。结果显示: 提前一日经鼻施用了β-淀粉样肽的小鼠在测试中显示的记忆能力比对照小鼠降低了50%。

我们需要进一步的详细研究以弄清该种新型小鼠模型能够在多大程度上模拟这种复杂的人类疾病， 但从目前的结果来看这确是一种易于操作的，可用于研究偶发性阿尔茨海默病的主要致病因素之一——β-淀粉样肽所致的病理性改变的模型方法。将来，该模型方法可以被广泛应用于β-淀粉样肽靶向的治疗方法的分析以及研究特定的病变机理中。